轉(zhuǎn)自全國醫(yī)療器械協(xié)會


  藥械組合產(chǎn)品以安全有效為上市的首要原則，這就需要從不同角度全面思考評價方法，以保證組合產(chǎn)品整體安全有效。在現(xiàn)階段，如何更好地遵循藥械組合產(chǎn)品研發(fā)評價一般規(guī)律，同時鼓勵創(chuàng)新，推動藥械組合產(chǎn)品研發(fā)、管理與評價水平進一步提高，使藥械組合產(chǎn)品能充分發(fā)揮臨床治療的優(yōu)勢和特色，是研發(fā)者、生產(chǎn)者及監(jiān)管機構(gòu)都需要深入思考的問題。本文從技術(shù)評價角度，結(jié)合近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況，詳解現(xiàn)階段藥械組合產(chǎn)品技術(shù)審評的思路，為該類產(chǎn)品的申報注冊提供參考借鑒。

        一、聯(lián)合審評  合理評價

        由于藥械組合產(chǎn)品具有創(chuàng)新性和復(fù)雜性，特別是創(chuàng)新型組合產(chǎn)品，單一審評中心通常難以單獨完成藥械組合產(chǎn)品的全部安全性、有效性評價。各審評中心若孤立地按照各自原有評價方法審評藥械組合產(chǎn)品，可能會使藥械組合產(chǎn)品的風(fēng)險識別不全面，藥物/生物制品和器械組成部分的相互作用等關(guān)鍵性問題不能得到合理評價。

        國家藥監(jiān)部門2009年11月發(fā)布的《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中明確了藥械組合產(chǎn)品審評審批的流程和聯(lián)合審評機制——以藥品作用為主的藥械組合產(chǎn)品按藥品受理，由藥品審評中心牽頭審評，最終審批取得藥品注冊證書；以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品（以下簡稱“含藥醫(yī)療器械”）按醫(yī)療器械受理，由醫(yī)療器械技術(shù)審評中心牽頭審評，最終審批取得醫(yī)療器械注冊證書。

        在藥械組合產(chǎn)品的技術(shù)審評過程中，根據(jù)藥械組合產(chǎn)品聯(lián)合審評工作程序，對于技術(shù)較為成熟、已有同類產(chǎn)品在我國上市，且無重大不良反應(yīng)或不良事件的，經(jīng)牽頭單位評估，可由單一審評中心獨立承擔(dān)技術(shù)審評工作；經(jīng)評估需要聯(lián)合審評的，牽頭單位可將注冊申報資料同步轉(zhuǎn)協(xié)作單位進行聯(lián)審；必要時，牽頭單位可組織兩家審評中心的相關(guān)負(fù)責(zé)人和主要技術(shù)審評人員召開工作協(xié)調(diào)會議，或聯(lián)合召開專家咨詢會議；需要聯(lián)合審評的，兩家審評中心分別針對相應(yīng)審評部分出具補充資料意見或?qū)徳u意見，由牽頭單位匯總，全面評價產(chǎn)品的整體安全有效性，出具最終審評結(jié)論。

        二、重點關(guān)注  充分論證

        梳理近年來藥械組合產(chǎn)品的審評情況，可以看出，我國藥械組合產(chǎn)品審評的關(guān)注點主要集中在以下幾方面：
 
        （一）新問題

        組合后產(chǎn)生的新問題主要包括（但不限于）：產(chǎn)品的組合是否合理；藥品部分的新風(fēng)險，如藥品較其單獨批準(zhǔn)時所發(fā)生的給藥途徑、劑量、適用范圍等改變及其影響，所用藥品含量確定依據(jù)及毒理學(xué)評價等；器械部分的新風(fēng)險，如理化、生物性能等是否發(fā)生改變及其影響；組合后產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、穩(wěn)定性、適用范圍等的改變及其影響。

        （二）相互作用

        器械部分和藥品部分的相互作用主要包括（但不限于）：器械部分對藥品部分的影響，如藥品穩(wěn)定性、活性等是否發(fā)生變化，生產(chǎn)過程殘留物或器械材料的浸提物、降解物等是否影響藥品部分，器械對藥品的黏附/吸收是否影響實際給藥劑量等；藥品部分對器械部分的影響，如器械材料選擇和生產(chǎn)工藝、病毒滅活、生產(chǎn)環(huán)境、滅菌工藝等是否發(fā)生變化，以及配合藥品使用時所需具備的特殊性能要求等情況。

        （三）整體評價

        組合產(chǎn)品的整體評價原則主要包括（但不限于）：論證組合產(chǎn)品立題依據(jù)的合理性，論述組合的意義；識別組合后的新增風(fēng)險和風(fēng)險收益比，充分考慮藥品部分和器械部分相互作用帶來的影響；終產(chǎn)品的質(zhì)量控制措施及控制指標(biāo)；終產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求、適用范圍及禁忌證等的確定。
 
        三、梳理問題  提高效率

        2009年2月，國家藥監(jiān)部門發(fā)布了《含藥醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料撰寫指導(dǎo)原則》，闡明了含藥醫(yī)療器械技術(shù)審評的基本要求和原則。梳理近年來含藥醫(yī)療器械的注冊申報情況，可以發(fā)現(xiàn)，該類產(chǎn)品申報資料中的常見問題主要集中在以下幾方面：

        （一）含藥醫(yī)療器械申報資料準(zhǔn)備不充分

        為保證藥械組合產(chǎn)品的安全有效性，需同時參考藥品和醫(yī)療器械的相關(guān)要求，但藥品和醫(yī)療器械各自的法律、法規(guī)及規(guī)章不同，在審評審批方面存在諸多差異。含藥醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)多為醫(yī)療器械制造企業(yè)，在研發(fā)、組織生產(chǎn)、檢測、臨床試驗和準(zhǔn)備注冊申報資料等過程中，存在未充分考慮組合產(chǎn)品中藥品部分的審評要求等情況。

        （二）未充分考慮組合產(chǎn)品的立題合理性

        以抗生素浸漬或涂層管路為例，在醫(yī)療器械中添加抗生素，一方面需考慮產(chǎn)品能否取得預(yù)期的臨床收益，如能否減少細(xì)菌在器械上的定植，能否有效降低器械使用相關(guān)的感染發(fā)生率，或局部組織中藥物釋放濃度能否降低局部組織感染率；另一方面還需考慮可能帶來的新增風(fēng)險，如可能導(dǎo)致抗生素的耐藥性，特別是局部小劑量使用抗生素常存在這樣的問題。

        （三）未充分考慮藥品部分和器械部分的相互作用

        藥品部分與器械部分形成藥械組合產(chǎn)品時，需關(guān)注兩部分之間的潛在相互作用。如申請人在已上市的器械上分別負(fù)載不同的藥物，以期分別達到抗凝、抑菌、抑制局部細(xì)胞增生等作用時，一方面需要考慮藥物負(fù)載及負(fù)載工藝對器械的影響，如添加藥物后，相對于原有器械，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、儲存條件、適用范圍、注意事項、禁忌證等均可能發(fā)生變化，藥物負(fù)載生產(chǎn)工藝也可能對器械的機械力學(xué)性能、表面特性等造成影響；另一方面又要考慮隨器械局部使用時，其負(fù)載藥物的含量確定依據(jù)和釋放情況，負(fù)載藥物時所使用助劑的安全性，器械作為藥物載體及其生產(chǎn)工藝對藥物涂層活性、釋放、質(zhì)量穩(wěn)定性造成的影響等。

        （四）未充分考慮組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險

        申請人在研發(fā)和申報藥械組合產(chǎn)品時，應(yīng)充分考慮和關(guān)注藥械組合產(chǎn)品的新增風(fēng)險，所宣稱的內(nèi)容不能通過主觀推斷，必須要有充分的依據(jù)。例如某載藥產(chǎn)品，申請人主觀認(rèn)為產(chǎn)品在局部使用，所含藥物成分不被人體吸收或不會引起全身反應(yīng)，未能提供充分支持依據(jù)和數(shù)據(jù)。但根據(jù)國內(nèi)外不良反應(yīng)監(jiān)測情況來看，其所含藥品成分單獨作為局部使用的藥品時，主要不良反應(yīng)除了局部麻木、皮疹、紅腫、過敏樣反應(yīng)外，還在幼兒使用者中出現(xiàn)可能危及生命的高鐵血紅蛋白血癥的情況，高鐵血紅蛋白血癥可降低紅細(xì)胞在全身輸送氧氣的能力，罕見情況下可導(dǎo)致患者麻痹、昏迷甚至死亡。因此，申請人在研發(fā)階段就要對藥械組合產(chǎn)品提前預(yù)估風(fēng)險，并進行充分的試驗和論證。 （原創(chuàng) 2019-04-19 CMDE 中國器審）（原創(chuàng) 2019-04-19 CMDE 中國器審）